A Helicobacter pylori tanulmányozására irányuló orosz csoport VIII. Tematikus ülésének eljárása, 1999. május 18., Ufa
AA Nizhevich, R.Sh. Khasanov, a republikánus gyermekklinikai kórház, Ufa
A Helicobacter pylori ureaza (karbamid-amidohidroláz, EC 3.5.1.5) a mikroorganizmus legfontosabb enzimje, amely meghatározza az akut és krónikus B típusú gyomorhurut fő patogenezisét, és megállapították, hogy a H. pylori összes celluláris fehérje több mint 5% -a ureaza, amely az enzim "rendkívüli" termelési szintjét jelzi (1). Az ureaztermelés számos mikroorganizmus markere (különösen Proteus mirabilis, Morganella morganii, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Proteus vulgaris és mások), de H.pylori felülmúlja őket az enzim expressziójának intenzitásában. (2, 3). Ennek az enzimnek a tulajdonságai annyira egyediek, hogy azokat külön kell megvitatni.
A H. pylori egy multimer enzim, amelynek molekulatömege 380 000 ± 30 000 dalton (4). A natív fehérjét Ure A (26,5 Kilodalton) és Ure B (60,3 Kilodalton) és 5 további fehérje alkotja: Ure I, Ure E, Ure F, Ure G, Ure H. tartalmaz nikkeliont Ni 2+, amelynek jelenléte szükséges az apoenzim aktív centrumának (5) optimális kvantitatív aktivitásához. Nyilvánvaló, hogy ezek a polipeptidek az enzim katalitikus aktivitásának kialakulásakor egy apoenzimmel komplexeket képeznek. Az Ure I fehérje szerepe, amelynek jelenléte nem befolyásolja jelentősen az ureaz aktivitását, nem világos (6). A Ni 2+ ion fontossága a H.pylori számára olyan nagy, hogy az evolúciós folyamatban speciális mechanizmus alakult ki, amely a nikkelionok transzportját közvetíti a baktériumsejtbe egy speciális Nix A membránfehérje segítségével, amelynek molekulatömege 34 kilodalton (7). Az aktív központ kialakulásához szükségszerűen 2 Ni2 + ion szükséges. Az enzim aktív centruma az Ure B alegységben van lokalizálva, és maga az enzim mindegyik alegység 6 azonos példányából áll, ekvimoláris mennyiségben (mind Ure A, mind Ure B) (5). Az enzim abszolút specifitást mutat egyetlen karbamid szubsztrátumra, amelyet hidrolitikusan hasít az ammóniához és szénsavhoz. Az enzim és a szubsztrát affinitása a H. pylori-ban tízszer magasabb, mint más baktérium patogének (2, 3). Az enzim Michaelis-állandója (Km) 0,3 ± 0,1 mM karbamid (átlagosan 0,17 mM) (1, 4), és a Km teljes mértékben megfelel a gyomor tartalmú karbamid fiziológiás koncentrációinak (3, 8). Az enzim izoelektromos pontja 5,99 ± 0,03 mm (3, 4). Az optimális pH-érték 8,2, és az optimális hőmérséklet 37 ° C-nak felel meg (azonban t = 18 ° C-on az enzim igen nagy aktivitást mutat, mint néhány esetben t = 43 ° C-on) (2, 3). Az is rendkívül érdekes, hogy bizonyos körülmények között az ureaznak mind a konstitutív, mind az indukálható enzim (9) tulajdonsága van. Az enzim túlnyomórészt lokalizálódik a citoszolban, de az ureazt a baktériumsejt (10) felületén expresszálhatjuk. Az ureazt a baktériumsejt felületével összekapcsolják kétértékű Ca 2+ és Mg 2+ kationokkal, míg más kationok gátolhatják az ureaz aktivitását (11). Az ureazus részt vesz a Helicobacter pyloriosis patogenezisének szinte minden szakaszának kialakulásában, kezdve a gyomornyálkahártya primer kolonizációjától a gyomor-prekarcerózis kialakulásához krónikus Helicobacter pylori fertőzésben szenvedő betegeknél.
Urease mint a gyomor N. pylori kolonizációjának tényezője.
A Helicobacter pylori, mint a legtöbb mikroorganizmus, nem tolerálja az alacsony pH-értékeket, míg a gyomorban lévő közeg pH-ja általában nagy mennyiségű HCl jelenléte miatt alacsonyabb (2). A gyomornyálkahártya túlélése és gyarmatosítása érdekében a mikroorganizmusok kénytelenek legyőzni a gyomornedv védőgátlóját egy speciális evolúciós mechanizmussal, amely a mikrobiális ureáz aktivitásához kapcsolódik.
Így fiziológiás körülmények között a vérplazmából történő transzudációval folyamatosan ellátott gyomor tartalmú karbamidot H. pylori ureaz hidrolitikusan hasítja NH-nak.s és szénsav, amiből az ammónium-hidroxid és a HCO képződik3-anion. A karbamid hidrolízisét az alkáli termékek képződése végzi, ami lúgosodáshoz és a pH helyi növekedéséhez, és ennek megfelelően a mikroorganizmusok védelméhez vezet a perifokális ammóniafelhő segítségével, amely semlegesíti a gyomor tartalmának HC1-ét (13-15). Ezt a dolgozatot a laboratóriumi állatokon végzett számos kísérlet igazolja (16, 17). A H. pylori mutáns ureáz-negatív törzseinek felhasználásával a kutatók nem tudták elérni a laboratóriumi állatok gyomorának gyarmatosítását, míg az ureazt-pozitív törzsek magas szennyeződési kapacitással rendelkeztek. A specifikus ureaztartalmú inhibitorok (acetohidroxámsav, fluor-fenamid) alkalmazása szintén megakadályozta a gyomor szennyeződését a helikobaktériumok laboratóriumi modelljeivel (18, 19). A baktériumsejt felületéből származó karbamid nem szabadul fel autolízissel (azaz maga a baktériumsejt halálával), hanem egy olyan szelektív szekréciós mechanizmus segítségével, amely még nem tisztázott részletesen (20). A H. pylori ureaz frakciójának szerepe a gyomor epithelium kolonizációjának folyamatában a baktérium mikrokörnyezetének savas agressziójának semlegesítése. A H.pylori intracelluláris ureaza, valamint a sejtfal körül a külső pH szabályozásával stimulálja a fehérjék szintézisét a gyomor tartalmának savas környezetében, ezáltal biztosítva a mikroorganizmus túlélését és szaporodását (21). Végül a karbamid hidrolizálása a mikrokörnyezetben (a pericelluláris térben és talán intracellulárisan) semlegesíti a H + ionok behatolását a baktérium sejtfalán keresztül, fenntartva a pH intracelluláris potenciálját a baktériumokhoz szükséges szinten (14).
Ureaz, mint az N. pylori nitrogén egyensúlyának szabályozója.
A H. pylori fehérje szintézise állandó nitrogénforrás jelenlétét igényli, amely nélkül a baktériumok létfontosságú aktivitása egyszerűen lehetetlen. Az Urease H. pylori, amely nagy mennyiségű ammónia szállítója, nitrogénnel mikroorganizmusokat biztosít. Ezt a reakciót a glutamin szintetáz egy másik enzimje katalizálja. Ezeknek az eljárásoknak köszönhetően az NH3 az aminosavakba beépülnek, majd fehérjévé alakulnak (az ammónia glutamáttal való glutaminná történő reakciója miatt). Lehetséges, hogy az ureaz evolúciós feltételes kulcsfontosságú szerepe a karbamid nitrogénnel (23) összefüggő metabolikus és metabolikus folyamatokkal kapcsolatos.
A N.pylori fennmaradásának biztosítása és a gyomor gyarmatosítása mellett az ureáz létfontosságú aktivitásának termékei közvetlen hatással vannak a gazdaszervezet epithelialis szöveti szerkezetére.
Ureaz és termékei toxikus és agresszív tényezők.
Jelenleg bebizonyosodott, hogy a gyomor-lumen és a nyálkahártyában előforduló sejt-epitélium felülete között pH-gradiens van, amit a gyomornyálkahártya epithelialis sejtjeiben a bikarbonátok szekréciója okoz, amely optimális pH-t biztosít a sejtfelszínen. Ez a gradiens megakadályozza a sejtek károsodását a H + ionokkal, mivel a nyálkahártya lassítja a hidrogénionok inverz diffúziójának sebességét, és ebben az időben a hidrogén-karbonát-ionnak van ideje a H + ionok semlegesítésére, így az úgynevezett "nyálkahidrogén-karbonát-gát" (23, 24). A bázikus hidrogén-karbonát szekréció a HCl szekréció sebességének 5-10% -a, és a pH csökkenésével nő. A nyálka glikoprotein komponensei, amelyek a gyomor nyálkahártyájának védőgátlóját képezik, nagy molekulatömegű glikoprotein komplexek (molekulatömeg 2x106), "fehérjehidakkal" térhálósítottak, amelyek viszont a lipidekkel nagyon nagy gömbölyű micellákba (25, 26) vannak beépítve. folyamatos réteget képez, amely ellenáll a proteolízisnek, és megvédi a gyomor epitéliumot a peptikus tényezők hatásától. A nyálkahártya alegységei közötti szulfidkötéseket a gyomor tartalmú pepszin glikoprotein monomerek vagy oldható nyálkák elpusztítják, amelyek nem képesek gélképzésre. Ebben a tekintetben a nyálkatermelő sejtek antrum állandó szekréciója kitölti a gél áramlását a felületről. Jelentős szerepet játszanak abban, hogy hidrofób foszfolipidekkel (24) van bevonva. A parietális védőréteg karbamidot is tartalmaz. A karbamid a vérplazma extravasációjával belép a gyomor tartalmának parietális rétegébe, koncentrálva az intercelluláris terek (25, 27) közelében. A H.pylori kolonizáció kezdeti szakaszában, a gyomorsav gátló funkcióinak leküzdésével, az epiteliális sejtekhez való tapadás eléréséhez szükséges a gyomor nyálkahidrogén-gátjának leküzdése. Műveikben (26) az Egyesült Királyságból származó szerzők egy csoportja azt mutatta, hogy a stabil nyálkás szerkezetekben a nagy molekulatömegű glikoproteinek aránya jelentősen csökkent a H. pylori-val kapcsolatos krónikus gyomorhurut okozta gyomorfekélyben, ami lehetővé tette számukra ezeket szerkezeti változások, mint a peptikus fekély etiológiai tényezője. És mivel nem volt összefüggés a pepszin termelés (valamint a HC1 és az epe reflux között) és ezek a változások között, a tudósok arra a következtetésre jutottak, hogy ez a jelenség összefüggésben áll a bioszintézis hibával vagy a nyálkahártya gátlásával. R. L. Sidebotham és mtsai. (25) azt sugallja, hogy a mucolitikus hatás az eluálószerbe beépített karbamid hidrolízisével képződött ammónium-karbonát hatására lehet a H. pylori szűrlet frakcionálása során. A próbabab bab ureázjának karbamid jelenlétében végzett kísérleti vizsgálata teljesen megerősítette ezt a feltételezést. A szerzők az egészséges önkéntesek gyomor tartalmából izolálták a gyomor nyálka magas molekulatömegű fehérjéit, és megállapították, hogy ezek a szerkezetek szignifikánsan elpusztultak H. pylori szűréssel inkubálva a karbamid jelenlétében kifejezett ureaz aktivitással, 2x106 molekulatömegű fragmentumok képződésével. Ezenkívül a szerzők bebizonyították, hogy a nagy molekulatömegű glikoprotein részecskék vesztesége a gyomor nyálkahártyán keresztül a nyálkahártya felületén keletkezett karbonát-bikarbonát puffer destabilizáló hatásának az eredménye, amely az ureaza a vérplazmából a gyomorban transzdukált karbamid hidrolizálására vezethető vissza. Így a szerzők két fő mechanizmust írnak le, amelyek véleményük szerint csökkentik a gyomor nyálkahártya gátló funkcióját: 1) az epiteliális sejtek életciklusának és „forgalmának” felgyorsulása H. pylori jelenlétében, aminek következtében az epiteliális sejtek „nem rendelkeznek elegendő idővel” a bioszintézishez nyák; 2) a nagy molekulatömegű struktúrák az uráz-hidrolízis miatt ammónium-karbonát-puffer kialakításával „lebontásra kerülnek”, és a magas molekulatömegű struktúrák hiányából kimerült nyálka elveszti hidrofób tulajdonságait, és a lipidek miatt kisebb hidrofób kötési területtel rendelkezik, és így elveszíti szilárdságát és viszkózus tulajdonságait. Ennek a patofiziológiai jelenségnek a kialakulásában jelentős szerepet játszanak a szerzők, hogy a H.pylori ureaza által termelt ammónia képességét a védő nyálkahártya foszfolipid monorétegének elpusztítására, stb. lecsökkenti a gyomornyálkahártya hidrofób gátját (28, 29). A japán kutatók kimutatták, hogy a gyomor antrumjában az intracelluláris mucin NH3 által közvetített kimerülése jelentkezett (30).
A H. pylori urea 85% karbamidot hidrolizál, amely a gyomor tartalmába kerül (31). NH maga3 a gyomor nyálkahártya epitheliumának sejtközi kapcsolataihoz (3) romboló hatást gyakorolhat.
Az interakuláris vegyületek területén a fertőzött nyákban felhalmozódó ammónia elpusztítja a parietális nyálkahártya-gát fiziológiai mikroklímáját, amely rendszerint magas és változó pH-gradienst tart fenn a gyomorüreg és az epiteliális sejtek között. Az ammónia jelentősen megnöveli a nyálkahártyán belüli pH-értéket, ami a nem ionizált ammónia arányának (32) növekedéséhez vezet. Jól ismert, hogy csak a nem ionizált ammónia képes bejutni az epiteliális sejtek lipidmembránjaiba, és a pH-érték 6,6-ról 9,0-ra való növekedésével 50% -kal nő a behatoló képessége. A nem-ionizált ammónia könnyen áthatol a sejtmembránba NH-ba4 + és a HE növeli az intracelluláris és mitokondriális pH-értékeket, és ezáltal károsítja a mitokondriális és sejtes légzést, és ennek megfelelően az energia anyagcserét és a sejtek életképességét (33). A kísérlet felállításakor az izolált sejtek és a mitokondriumok oxigénfogyasztása az ammónia koncentrációjával arányosan gátolódik. Érdekes módon az ammónia mérgező hatásának a gyomor epitheliumra gyakorolt jelei azonosak a tápközeg (32) pH-értékének növekedésével kapcsolatos változásokkal. Ezzel együtt az ammónia kimeríti az alfa-ketoglutarátot a trikarbonsav ciklusban, és megzavarja az ATOP szintézisét az aerob légzésű sejtekben, ami a gyomornyálkahártya savtermelő részében a parietális sejtek működésének romlásához vezet (14).
S. Hazell és A. Lee (27) eredeti hipotézist fogalmaztak meg, amely szerint NH3 károsítja a gyomor epithelium Na + / K + ATP-ázát, és ezáltal a gyomormirigyekből a gyomor nyálkahártyájába történő proton átjutási rendszerét. Ez annak köszönhető, hogy a H. pylori ureaza a karbamid gyors hidrolízise az intercelluláris térben, ami egyfelől növeli a áttetsző karbamid áramlását a gyomorüregbe a koncentrációs gradiens mentén, másrészt (a pH növekedése miatt) áramlást hoz létre. Na + a gyomor üregébe, és a H + ionok mélyen a nyálkahártyába, ami a gyomornyálkahártya fordított diffúziójának és pusztulásának jelenségét képezi. Emellett más kutatók szerint az NH hatására a gyomor nyálkahártya felületének lúgosítása következett be4 + Az ionok versenyeznek közöttük és a H + ionok között a kationcseréhez Na + ionokkal, és gyengíti a „tiszta” protonáramlást, csökkentve a Na + / H + cserét a gyomor nyálkában (39). Ugyanez a szerzők csoportja megerősítette, hogy a Helicobacter pylori-fertőzés során a hidrogénionok (sav) a gyomorüregből a hűtőfolyadék-epitéliumra fordított diffúziója jelentkezik, és ezt a jelenséget egy másik mechanizmussal alátámasztotta a H + ionok hidroxilionjainak semlegesítésével, amelyek szintén a karbamid (32) intragasztrikus hidrolízisének eredménye. Ezek az adatok más tudósok támogatását kapták, akik a fordított diffúzió jelenségét társították az NH nyálkahártya felhalmozódásához.3 és az NSO3 anionok (40).
Kísérleti úton megállapítottuk, hogy a H. pylori tenyészetek felülúszói a karbamid jelenlétében a Vero sejtkultúrák lízisét okozzák, és az ammóniaoldat 1,35 mmol / l és annál nagyobb koncentrációban azonos sejtváltozásokat okoz (34). A szerzők azt is megállapították, hogy még az élettani pH-értékeken is, 2,7 mmol / l koncentrációjú ammóniaoldat egyértelmű citopatikus hatásokat okozhat. Xu et al. (8) hasonló kísérletsorozatot hajtott végre a H. pylori tenyészetek felülúszójával és a Vero sejtekkel, de a szerzők a humán gyomorban lévő fiziológiai koncentrációknak megfelelő rendszer karbamidkoncentrációit modellezték. 24 óra elteltével a sejtek intracelluláris vakuolizáción mentek keresztül, azonban az ureazt inhibitor (acetohidroxámsav) beadása 75% -ban csökkentette a citotoxikus hatást. A H. pylori élő tenyészeteivel és a CRL 1739 és HEP2 vonalakkal végzett kísérletek ugyanezeket az eredményeket eredményezték (35, 36).
A vakuolizáció mellett az ammónia a gyomornyálkahártya sejtjeiben a mikrovaszkuláris sejtekben sztázist indukál, a felszíni epithelium sejtjeinek szétesése és nekrózisa (37), és az ischaemia, a súlyos vérzéses károsodás és a fekélyes hatás (38). A H. pylori-val összefüggő krónikus gastritis klinikai vizsgálatok megerősítették a kísérleti munka eredményeit, és azonos változásokat mutattak a gyomornyálkahártya érrendszerében (36).
Néhány szerző (41, 42) a H. pylori felülúszók citotoxikus hatása miatt magyarázza a sejtkultúrák vakuolizációját, ami arra utal, hogy a H. pylori fehérje citotox intracelluláris vakuolizációt indukál, és hogy a vakuolált sejtek érzékenyebbek az NH-leölésre.3, amely fokozza a citotoxin hatását. Az is lehetséges, hogy a citotoxin termelésére képtelen törzsek citotoxikus tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyeket az NH termelése közvetít.3.
A H. pylori ureáz aktivitása szintén felelős az immunrendszerrel való kölcsönhatás következtében a gyomornyálkahártya károsodásáért.
Urease H. pylori és annak szerepe a nyálkahártya károsodásának patogenezisében, amelyet az immunrendszer erősít.
A. Morris és mtsai. (43) megállapította, hogy az ureáz aktivitás magas fokú korrelációt mutat a krónikus gyomorhurut szövettani jeleivel. Később A. Triebling et al. (44) megerősítette a felnőttkori krónikus gyomorhurut szövettani megnyilvánulása és a H. pylori ureaz aktivitásának szintje közötti összefüggést, melyet a gyomornyálkahártya intenzív neutrofil infiltrációja esetén észleltek.
A gyomornyálkahártya neutrofil infiltrációja és az ureaz aktivitás közötti korreláció meglétének megítélése nagy különbségeket okozott, mivel egyes kutatók nem tudtak kapcsolatot teremteni a gasztritikus aktivitás és a helikobaktérium ureaz aktivitása között (45). A kérdés 1991-ig nyitva maradt, amikor a tudósok képesek voltak kimutatni egy másik patobiokémiai mechanizmust a krónikus gyomorhurut kialakulására a pylorikus helikobakteriózis hátterében (46). Azt tapasztaltuk, hogy a krónikus "aktív" gastrit, amely a nyálkahártya-gyulladás maximális súlyosságát jellemzi a helikobaktériumban és a neutrofil infiltráció hatására nyilvánul meg, a hipoklórsav (a myeloperoxidáz által a neutrofil fagoszómából származó oxidálószer) és az ammónia között a biokémiai reakció eredménye.2Cl (az NH kölcsönhatásának eredménye)3 és hipoklór-sav) és hidroxil-amin NH2OH, amelyek a legerősebb citotoxikus tényezők, amelyek károsítják a gyomor szövetét (47, 48). Az eljárás lehetséges metabolitjainak csökkenő sorrendben kialakított citotoxikus aktivitása a következő volt: monokloramin> nátrium-hipoklorit> ammónium-klorid (49). A monokloramin citotoxicitását a magas lipofilitás és az alacsony molekulatömeg (50) határozza meg.
NH3 továbbá képes szuperoxidanion és szingulett oxigéngyökök kialakulását kiváltani neutrofilekkel („oxigén robbanás”), és hozzájárulhat az akut gastritis előfordulásához (51).
Maga az ureazus képes a monocita-makrofág sorozat sejtjeinek aktivátoraként működni, a H. pylori lipopoliszacharidjaitól független mechanizmust alkalmazva (52). Ezzel együtt a H. pylori ureaza a monociták és a neutrofilek (53) kemotaktikus tényezőjeként hathat. Az utóbbi években kimutatták, hogy az ureaza az immungyulladási reakciók modulátoraként játszik szerepet a pyloric helicobacteriosisban. Így a H. pylori ureaz az interleukin 2 receptor expresszióját indukálja a monociták felületén és az interleukin 8 expresszióját és a tumor nekrózis faktorát (54).
Klinikánkban szerzett adatok megerősítették a H. pylori ureaz aktivitása és a gyomornyálkahártya gyulladásos változásai közötti kapcsolatot a Helicobacter pylori-val fertőzött gyermekeknél (55, 56). Kutatásunk eredményei szerint az uráz-hidrolízis metabolitjainak koncentrációja (különösen az NH3) korrelál a gyomor gyulladás súlyosságával.
Ugyanakkor a H. pylori ureaznak közvetlen toxikus hatása van a polimorfonukleáris neutrofilekre, csökkentve a funkcionális aktivitást és hozzájárulva a H. pylori (50) reprodukciójához. Ezt a hatást az ammónia közvetíti, amely gátolja a neutrofil degranulációt, csökkenti a citoszkeleton aktint, növeli az aktin depolimerizációját, és blokkolja a fagoszómát és a lizoszomális fúziót.
Összefoglalva a fentieket, nyilvánvaló, hogy a H. pylori ureaza olyan tényező, amely biztosítja a gyomor gyarmatosítását és a baktériumok túlélését a gazdaszervezetben. Ezzel párhuzamosan az urázzal összefüggő hidrolitikus reakciók metabolikus termékei súlyos károsodást okoznak a gyomornyálkahártyán a helikobaktériumokkal rendelkező betegeknél. A kórokozó hosszú távú kitartása a gyulladás mellett a rákos megbetegedések kialakulását okozza.
Urease H. pylori és gyomor karcinogenezis.
A nagy mennyiségű ammónia felhalmozódása az antrum nyálkahártyájában hozzájárul az atrófiás folyamatok kialakulásához. Általában a gyomor nyálkahártyájában az atrofikus változások megjelenését megelőzi az epiteliális sejtek migrációja. A kísérlet kimutatta az ammónia etiológiai szerepét a sejt epithelialis migráció és a gyomornyálkahártya atrófiájának felgyorsításában laboratóriumi állatokban (57). Az R. Correa által kifejlesztett karcinogenezis patogenetikai modelljében a multifokális atrófiás gastritist potenciálisan rákellenes állapotnak tekintik. A diétás nitrozaminok (amelyek a karcinogenezis legerősebb induktora) és az ammónia együttes hatása a laboratóriumi állatokban jelentősen felgyorsul a sejtek proliferációjával, amikor a rosszul differenciált adenokarcinómák fokozatosan képződnek (58,59). Ugyanakkor nehéz lenne elképzelni, hogy az onkogenezis patogenetikai tényezőinek teljes sokfélesége az ammónia egyszerű mechanikai hatására csökkent, anélkül, hogy figyelembe venné a genetikai és egyéb tényezők szerepét. Ez annál is inkább nyilvánvaló, mivel a H. pylori-val fertőzött betegektől messze van a gyomorrák kialakulása. Ugyanakkor az ureazt, mint a nyálkahártya preancerikus változásainak potenciális előmozdítójának szerepét el kell távolítani.
A H. pylori ureaza szerepe ma már megkezdődik és meglehetősen nagy számú publikáció ellenére még nem teljesen dekódolták. Ezen a területen további mélyreható tanulmányokat kívánatos lenne a H. pylori-val kapcsolatos krónikus gyomorhurut kialakulásának mechanizmusainak végső tisztázása érdekében, különösen gyermekkorban.
Helicobacter pylori (Helicobacter pylori)
A Helicobacter pylori (lat. Helicobacter pylori) egy spirális gram-negatív mikroaerofil baktérium, amely megfertőzi a gyomor és a duodenum nyálkahártyáját. A Helicobacter pylori-t néha nevezik (lásd Z. Zimmerman, YS).
A Helicobacter pylori-val kapcsolatos tévhitek
Gyakran a Helicobacter pylori kimutatásakor a betegek aggódnak a felszámolásuk miatt (megsemmisítés). A Helicobacter pylori jelenléte a gyomor-bélrendszerben nem okozza az azonnali terápiát antibiotikumokkal vagy más módon. Oroszországban a Helicobacter pylori fuvarozóinak száma eléri a lakosság 70% -át, és ezek túlnyomó többsége nem szenved a gyomor-bélrendszeri betegségekben. A felszámolási eljárás során két antibiotikumot (például klaritromicint és amoxicillint) kell bevenni. Azoknál a betegeknél, akik fokozott érzékenységgel rendelkeznek az antibiotikumokkal szemben, allergiás reakciók lehetségesek - az antibiotikumokkal összefüggő hasmenés (nem súlyos betegség) és a pszeudomembranosus colitis között, amelynek valószínűsége alacsony, de a halálozások aránya magas. Ezen túlmenően az antibiotikumok szedése negatív hatást gyakorol a "barátságos" bél mikroflóra, húgyúti traktusra és hozzájárul az ilyen típusú antibiotikumokkal szembeni rezisztencia kialakulásához. Bizonyíték van arra, hogy a Helicobacter pylori sikeres felszámolása után az elkövetkező néhány évben a gyomornyálkahártyát a leggyakrabban megfertőzik, ami 3 év után 32 ± 11%, 5 év után 82–87%, 7 év után pedig 90,9%. Zimmerman Y.S.).
Amíg a fájdalom nem nyilvánul meg, a helikobaktériumot nem szabad kezelni. Ezenkívül a nyolc évesnél fiatalabb gyermekeknél egyáltalán nem ajánlott az eradikációs terápia, mivel immunitásuk még nem alakult ki, a Helicobacter pylori elleni antitestek nem fejlődnek ki. Ha 8 éves koruk előtt felszámolják, akkor egy nap után, miután röviden beszélgettek a többi gyermekkel, ezek a baktériumok „fognak” (PL Shcherbakov).
A Helicobacter pylori határozottan megköveteli a felszámolást, ha a betegnek gyomorfekélye, nyombélfekélye, MALTom vagy gyomorszegénysége van a rákban. Számos jó hírű gasztroenterológus (nem mindegyik) magában foglalja az atrophikus gastritist is ebben a listában.
A gyomorrák kialakulásának kockázatának csökkentése érdekében javasolt lehet a Helicobacter pylori felszámolása. Ismeretes, hogy a rüh rákos megbetegedéseinek legalább 90% -a H. pylori fertőzéssel (Starostin B.D.) van társítva.
Virulencia tényezők Helicobacter pylori
A Helicobacter pylori-val kapcsolatos duodenális fekély
Helicobacter pylori felszámolási rendszerek
A Helicobacter pylori felszámolása nem mindig ér el a célt. A gyakori antibakteriális szerek nagyon széles körben elterjedt és nem megfelelő alkalmazása a Helicobacter pylori ellenállásának növekedéséhez vezetett. A jobb oldali ábra (Belousova Yu.B., Karpova OI, Belousova D. Yu. és Beketova AS cikkéből vett) a felnőttektől izolált Helicobacter pylori törzsek metronidazollal, klaritromicinnel és amoxicillinnel szembeni rezisztenciájának dinamikáját mutatja. és gyermekektől (alul). Felismerték, hogy a világ különböző országaiban (különböző régiókban) különböző rendszerek használata javasolt. Az alábbiakban a Helicobacter pylori felszámolására vonatkozó javaslatok szerepelnek, amelyeket az oroszországi Gastroenterológusok Tudományos Társasága 2010-ben elfogadta a savfüggő és Helicobacter pylori-kór által okozott betegségek diagnosztizálására és kezelésére vonatkozóan. gyógyszerek. A klaritromicin alkalmazása a felszámolási rendszerekben csak olyan régiókban lehetséges, ahol ellenállása kisebb, mint 15–20%. A 20% feletti ellenállású régiókban csak a Helicobacter pylori klaritromicinre adott érzékenységének bakteriológiai módszerrel vagy polimeráz láncreakcióval történő meghatározása után ajánlott.
Az antacidumok komplex terápiában használhatók tüneti kezelésként, valamint a pH-mérés és a Helicobacter pylori diagnosztizálása előtti monoterápiában.
Az antihelicobacter terápia első sora
1. opció: A protonpumpa egyik inhibitora (PPI) a standard adagban (20 mg omeprazol, 30 mg lanzoprazol, 40 mg pantoprazol, 20 mg esomeprazol, 20 mg rabeprazol) és amoxicillin (napi 500 mg / nap vagy 500 mg). napi kétszer 2 mg-os klaritromicinnel (500 mg naponta kétszer) vagy josamycinnel (napi 1000 mg kétszer) vagy nifuratellel (400 mg naponta kétszer) 10-14 napig.
2. lehetőség: Az 1. opcióhoz használt gyógyszerek (az egyik IPP standard dózisban, amoxicillin kombinációban klaritromicinnel vagy josamicinnel vagy nifuratellel) a negyedik komponens hozzáadásával - naponta kétszer 120 mg bizmut-tri-kálium-dicitrát vagy naponta kétszer 240 mg 10–14 napon belül.
3. lehetőség (a gyomor nyálkahártya achlorhidriával való atrófiájának jelenlétében, melyet pH-metriában igazoltak). Amoxicillin (500 mg naponta négyszer vagy 1000 mg naponta kétszer) kombinációban klaritromicinnel (500 mg naponta kétszer) vagy josamicinnel (1000 mg naponta kétszer) vagy nifuratel (400 mg naponta kétszer). nap), és a bizmut-tri-kálium-dicitrátot (napi 120 mg 4-szer vagy 240 mg naponta kétszer) 10-14 napig.
Megjegyzés. Ha a fekélyhiba a kontroll endoszkópia eredményei szerint megmarad, a kezelés kezdetétől számított 10–14. Napon ajánlott a bizmut trikalium-dicitrát terápia folytatása (naponta kétszer 120 mg vagy naponta 240 mg) és / vagy 2–4 napos PPI-adag. 3 hét. A hosszú távú bizmut-tri-kálium-dicitrát-terápia szintén szerepel a fekély utáni hegek minőségének javítása és a gyulladásos beszivárgás korai csökkenése érdekében.
4. lehetőség (csak idős betegek számára ajánlott olyan helyzetekben, amikor a teljes antihelicobacter terápia nem lehetséges):
a) PPI standard dózisban amoxicillinnel kombinálva (500 mg naponta négyszer vagy 1000 mg 2-szer naponta) és bizmut trikalium-dihidrátot (120 mg naponta négyszer vagy 240 mg naponta kétszer) 14 napig
b) napi kétszer 120 mg bizmut-tri-kálium-dicitrát 28 napig. A fájdalom jelenlétében - az IPP rövid ideje.
5. lehetőség (az antibiotikumokkal szembeni többértékű allergia vagy az antibiotikum-terápia elutasítása). Az egyik IPP a standard dózisban, egy 30% -os propolisz-oldattal (100 ml 2-szer naponta üres gyomorban) kombinálva 14 napig.
Második vonal antihelicobacter terápia
A Helicobacter pylori eradikáció hiányában az első sorkezelés után kerül sor.
1. lehetőség. A standard dózisban az egyik IPP, napi kétszer 120 mg bizmut-tri-kálium-dicitrát, 500 mg metronidazol naponta háromszor, tetraciklin 500 mg naponta 4-szer, 10-14 nap.
2. lehetőség. Az egyik IPP a standard dózisban, amoxicillin (napi 500 mg 4-szer vagy 1000 mg naponta kétszer) nitrofurán-készítménnyel kombinálva: nifuratel (400 mg naponta kétszer) vagy furazolidon (100 mg naponta négyszer) ) és bizmut-tri-kálium-dicitrát (120 mg naponta négyszer vagy 240 mg naponta kétszer) 10-14 napig.
3. lehetőség. Az egyik IPP a standard dózisban, amoxicillin (napi 500 mg 4-szer vagy 1000 mg naponta kétszer), rifaximin (400 mg naponta kétszer), bizmut-tri-kálium-dicitrát (120 mg naponta négyszer), 14 nap.
Harmadik vonal antihelicobacter terápia
A Helicobacter pylori másodlagos kezelés után történő felszámolásának hiányában a kezelés csak a Helicobacter pylori antibiotikumokra kifejtett érzékenységének meghatározása után javasolt.
Az elmúlt évtizedben számos különböző Helicobacter pylori felszámolási rendszert fejlesztettek ki. Néhány bizmut-alapú trikálium-dicitrát-rendszer elérhető a „De-nol” cikkben.
Maastrichti IV ajánlások a H. pylori felszámolási rendszerekben
1987-ben megalapították az európai H. pylori fertőzési csoportot - az európai helicobacter pylori vizsgálati csoportot (EHSG), amelynek célja a H. pylori-asszociált betegségek patogenezisének interdiszciplináris tanulmányainak előmozdítása. Az első egyeztető konferencia helyszínén minden megállapodást Maastrichtnak hívnak. A negyedik konszenzus konferenciát Firenzében tartották 2010 novemberében. A konferencia eredményei alapján az iránymutatások (ajánlások) kidolgozása két évig tartott. A Maastrichti IV konszenzussal összhangban az eradikációs terápia rendszerét az alábbi ábra mutatja be (Maev IV és mások):
A Helicobacter pylori-val kapcsolatos betegségekkel kapcsolatos szakmai orvosi kiadványok
- Ivashkin V.T., Maev I.V., Lapina T.L. et al. Az orosz Gastroenterológiai Egyesület klinikai ajánlása a Helicobacter pylori fertőzés diagnosztizálására és kezelésére felnőttekben // RHGGK. 2018. No. 28 (1). 55–77. Oldal.
- Ivashkin V., Maev I. V., Lapina T. L., Sheptulin A. A., Trukhmanov A.S., Abdulkhakov R.A. és mtsai: Helicobacter pylori fertőzés kezelése: mainstream és novation // Ros Journ gastroenterol hepatol Colproctol. 2017. No. 27 (4). 4-21.
- A savhoz és Helicobacter pylori-hoz kapcsolódó betegségek diagnosztizálására és kezelésére vonatkozó szabványok (ötödik moszkvai megállapodás) // XIII kongresszus NOGR. 2013. március 12.
- Szabványok a savhoz és Helicobacter pylori-hoz kapcsolódó betegségek diagnosztizálásához és kezeléséhez (Moszkva negyedik megállapodás) / a Moszkva Egészségügyi Minisztérium 37. számú irányelvei. - M.: TsNIIG, 2010. - 12 p.
- Kornienko E.A., Parolova N.I. Antibiotikum rezisztencia Helicobacter pylori gyermekeknél és a terápia választása // A modern gyermekgyógyászat kérdése. - 2006. - 5. kötet - 5. sz. 46-50.
- Zimmerman Ya.S. A mikroorganizmusok antibiotikum-terápiával szembeni növekvő rezisztenciája és a Helicobacter pylori fertőzés felszámolásának lehetősége / A könyvben: A modern gasztroenterológiai megoldatlan és ellentmondásos problémák. - M.: MEDpress-inform, 2013. P.147-166.
- A Helicobacter pylori fertőzés diagnosztizálása és kezelése - Maastricht IV / Firenze konszenzus konferencia jelentése // A gyakorló közleménye. Speciális kiadás 1. 2012. 6-22.
- Isakov V.A. A Helicobacter pylori fertőzés diagnosztizálása és kezelése: IV. Maastrichti Megállapodás / Új iránymutatások a H.Pylori fertőzés diagnosztizálására és kezelésére - Maastricht IV (Firenze). A legjobb klinikai gyakorlat. Orosz kiadás. 2012. 2. szám. S.4-23.
- Maev I. V., Samsonov A. A., Andreev D.N., Kochetov S. A., Andreev N.G., Dicheva D.T. A Helicobacter pylori fertőzés diagnózisának és kezelésének modern szempontjai // Orvosi Tanács. 2012. №8. C. 10–19.
- Rakitin B.V. Helicobacter pylori - Maastricht IV.
- Rakitin B.V. Információ a Helicobacter pylori fertőzés "Maastricht V" diagnózisáról és kezeléséről szóló konszenzus konferenciáról M. Leia jelentéséből a Központi Kutatóintézet 42. tudományos ülésén, 2016. március 2-3.
- Maev I. V., Rapoport S.I., Grechushnikov V. B., Samsonov A. A., Sakovich L.V., Afonin B.V., Ayvazova R.A. A légzővizsgálatok diagnosztikai jelentősége a Helicobacter pylori fertőzés diagnózisában // Klinikai orvoslás. 2013. No. 2. P. 29–33.
- Kazyulin A. N., Partsvania-Vinogradova E.V., Dicheva D.T. et al. A H. pylori terápia optimalizálása a modern klinikai gyakorlatban // Consilium medicum. - 2016. - №8. - 18. kötet. P. 32-36.
- Malfertheiner P, Megraud F, Morain CAO, Gisbert JP, Kuipers EJ, Axon AT, Bazzoli F, Gasbarrini A és mtsai. A Helicobacter pylori fertőzés kezelése - Maastrichti V / Firenze konszenzus jelentése // Gut 2016; 0: 1–25. doi: 10.1136 / gutjnl-2016-312288.
- Starostin B.D. A Helicobacter fertőzés kezelése - Maastrichti V / Firenze konszenzus jelentése (fordítás a megjegyzésekkel) // Szentpétervár gasztroenterológia. 2017-re; (1): 2-22.
- Maev I.V., Andreev D.N., Dicheva D.T. és a Helicobacter páciens fertőzés diagnosztizálása és kezelése. A Maastricht V (2015) konszenzusának rendelkezései // Belső gyógyászat archívuma. Klinikai irányelvek. - № 2. - 2017. P. 85-94.
- Oganezova I.A., Avalueva E.B. Helicobacter pylori-negatív peptikus fekélybetegség: történelmi tények és modern valóság. Farmateka. 2017-re; Gastroenterológia / Hepatológia: 16-20.
Helicobacter pylori eradikáció terhes és szoptató anyáknál
A Helicobacter pylori előfordulása a különböző országokban és Oroszországban
A World Gastroenterological Organisation (Helicobacter pylori a fejlődő országokban, 2010, WGO) szerint a világ népességének több mint fele Helicobacter pylori hordozók, és a fertőzések gyakorisága jelentősen eltér a különböző országokban, valamint ezeken az országokon belül. Általában a fertőzés az életkorral nő. A fejlődő országokban a Helicobacter pylori fertőzés szignifikánsabb a fiatalokban, mint a fejlett országokban.
Helicobacter pylori
A peptikus fekély olyan betegség, amelyet a gyomor nyálkahártyájában vagy a nyombélfekélyben lévő fekély jelenléte jellemez. H. pylori felfedezése forradalmat hozott a peptikus fekély etiológiájáról, patogeneziséről, kezeléséről és megelőzéséről. A fekélybetegség csaknem 100% -ban kapcsolódik a Helicobacter pylori-hoz. A betegek stressztényezői és pszichológiai jellemzői, valamint a betegség kialakulásának genetikai tényezői szintén jelentős szerepet játszanak.
Morfológiai és kulturális tulajdonságok - hasonlóak a Campylobacterhez. A csokoládé-agart részesíti előnyben.
Biokémiai tulajdonságok. Ureazt, oxidázt és katalázt pozitív.
Antigén tulajdonságok. O- és H-antigénjei vannak.
A sérülések patogenezise. A helikobakterek áthatolnak a nyálkahártyán (gyakrabban az antrumban és a duodenumban), epitheliális sejtekhez kötődnek, behatolnak a kriptákba és nyálkahártya mirigyekbe. A baktériumok antigének (elsősorban az LPS) stimulálják a neutrofil migrációt és akut gyulladást okoznak. Helicobacter lokalizálódik a sejtek közötti átjárók területén, a karbamid és a hemin kemotaxisának köszönhetően (az eritrociták hemoglobinjának megsemmisítése a mikrovaszkulációban). Az ureáz hatására a helicobacter urea ammóniába oszlik, amelynek hatása a gyomor és a nyombél nyálkahártyájának károsodása. Sok enzim (mucináz, foszfolipáz stb.) Szintén stimulálhatja a nyálkahártya integritását.
A H.pylori patogenitási tényezői elsősorban a gyarmatosítási tényezők (adhézió, mobilitás), a perzisztencia faktorok és a betegséget okozó tényezők közé tartoznak. A H. pylori tropizmusában és patogenitásában a legfontosabb tényezők közé tartoznak a bakteriális toxinok tapadásának és szekréciójának mechanizmusai. Bizonyíték van a Lewis B antigén vezető szerepéről az adhézió receptoraként. Ezen túlmenően fontosak a gyomor nyálkahártya gyomor-mucinjai és szulfatidjai. Kimutattuk a kórokozó Bab A fehérjét, amely lehetővé teszi, hogy a mikroorganizmus a gyomor epithelialis sejtjein lévő Lewis B vércsoport antigénhez kötődjön. Más patogenitási faktorok a cag A (citotoxin-társított gén) és a vac A (vakuolációs citotoxin). Ezeket a virulencia markert expresszáló törzsek az első típusú törzsek közé tartoznak, amelyek fokozott ulcerogén és gyulladásos potenciállal járnak, ellentétben a második típusú törzsekkel, amelyeknek nincsenek ezek a tényezők.
Mindhárom tényező (Bab A, cag A, vacA) jelenléte elengedhetetlen a H. pylori (triplett-pozitív törzsek) patogén tulajdonságainak megnyilvánulásához. A nyálkahártyára gyakorolt káros hatás a bakteriális toxinok közvetlen hatásával és az immunrendszer közvetett hatásával is társítható. A kórokozó hosszantartó tartóssága számos olyan mechanizmussal kapcsolódik, amely lehetővé teszi a nyálkahártya védőkorlátjainak leküzdését, és a coccalis, nem patogén formák kialakulásának képességét.
A H. pylori nem mindig vezethet peptikus fekély kialakulásához, azonban peptikus fekély esetén ezt a kórokozót folyamatosan észlelik. A H.pylori ulcerogenitását meghatározó tényezőket széles körben tanulmányozzák.
A laboratóriumi diagnosztikának átfogónak kell lennie, több teszt alapján. A detektálási módszerek invazívak lehetnek (a nyálkahártya biopsziás mintáinak szükségességéhez kapcsolódva) és nem invazív (közvetett).
A H. pylori nyálkahártya-biopsziás mintákban történő kimutatásának fő módszerei.
1. Mikroszkópos módszerek (hematoxilinnel - eozinnal, akridin-narancs, gramm, vizes fuchsin, ezüst injekció; fázis-kontrasztos mikroszkópia mobilitási meghatározással).
2. Az ureáz aktivitás meghatározása.
3. A patogén izolálása és azonosítása szilárd táptalajon (általában vér). Vér-agaron, amfoterricinnel, véralkalmazással, amfoterricinnel végzett eritritol-agarral. 5-7 napig 37 ° C-on tenyésztettük mikroaerofil, aerob és anaerob körülmények között. A hozzátartozást a mikroorganizmusok és kolóniák morfológiája, a spirális mobilitás, a mikroaerofil körülmények közötti növekedés és az aerob és anaerob körülmények közötti növekedés hiánya, valamint +25 és + 42 ° C hőmérsékleten, az oxidáz, a kataláz és az uráz aktivitás jelenléte határozza meg.
4. A patogén antigének azonosítása ELISA-ban.
5. PCR diagnosztika - a legérzékenyebb és specifikusabb vizsgálat.
A nem invazív módszerek közül a "légzési teszt", az ELISA az IgG és IgA antitestek kimutatására.
A kezelés komplex, rehabilitációs módszerekkel (kórokozó felszámolásával). De-NOL-t (kolloid bizmut-szubitrátot), ampicillint, trichopol (metronidazolt) stb. Használunk.
Vizsgálati kérdések:
1. A bélcsoport általános jellemzői. A bélfertőzések mikrobiológiai diagnózisának általános elvei.
2. A patogén Escherichia coli osztályozása. Az Escherichia morfológiai, biológiai és antigén tulajdonságai.
3. A patogén kolibacillózis különböző csoportjai által okozott kolibacillózis patogenezise. Mikrobiológiai diagnózis.
4. Salmonella morfológiai és biológiai tulajdonságai. Salmonella besorolás. Salmonella antigén szerkezet. Kaufman-White rendszer.
5. Tífusz paratifoid fertőzések és Salmonella élelmiszer toxikológiai fertőzések patogenezise.
6. A tífusz és a paratyphoid mikrobiológiai diagnózisának módszerei a betegség különböző időpontjaiban. A tífusz láz szerológiai diagnózisa. Vidal reakció.
7. A szalmonella toxikózisok mikrobiológiai diagnózisának módszerei
8. A Shigella osztályozása, morfológiai és biológiai tulajdonságai.
9. Bakteriális dizentéria (shigellosis) patogenezise és mikrobiológiai diagnózisa.
10. A Vibrio cholerae osztályozása, morfológiai és biológiai tulajdonságai.
11. A kolera mikrobiológiai diagnózisának módszerei. A kolera kifejezett diagnózisa.12 Előkészületek a bélcsoport patogén baktériumai által okozott betegségek specifikus megelőzésére, kezelésére és diagnosztizálására.
194.48.155.252 © studopedia.ru nem a közzétett anyagok szerzője. De biztosítja a szabad használat lehetőségét. Van szerzői jog megsértése? Írjon nekünk | Kapcsolat.
AdBlock letiltása!
és frissítse az oldalt (F5)
nagyon szükséges
A Helicobacter pylori patogenezise
Miért alakul ki a HelicobacterPylori gyomor-adenokarcinóma, melynek tartós kitartása van a gyomorban?
A Helicobacter pylori egy I. típusú rákkeltő anyag (azaz kötelező rákkeltő anyag). A krónikus Helicobacter pylori fertőzés következtében a gyomor-adenokarcinóma kialakulásának eseménysorozata a következőképpen ábrázolható:
Népszerű gyomornyálkahártya - Helicobacter pylori fertőzés - felületes gastritisz kialakulása - atrófiás gastritis kialakulása - a gyomor epitélium metaplazia - a gyomor nyálkahártya epitéliuma diszplázia, a gyomor adenokarcinóma.
A gyomor adenokarcinóma kialakulásának kockázata különösen nagy, ha fertőzés történt a Helicobacter Pylori törzseivel, amelyek genomjukban „A-szigetfal” található. Az adenokarcinóma kialakulásának másik fontos feltétele a gyomor savképző funkciójának csökkentése és a pangasztritisz kialakulása. A Helicobacter Pylori „Cag A-pozitív” törzsei stimulálják az IL-8 képződését a gyomor epithelialis sejtjeiben, ami a neutrofileket és a makrofágokat vonzza a gyulladásos fókuszba. Az IL-1 és TNF- szintetizálják, amelyek segítik a gyomor parietális sejtjeinek HCl képződésének csökkentését. Ezen túlmenően ezek a változások leginkább az IL-1 szintéziséért felelős gén alléljának magas szintű expressziójával rendelkeznek. A gyulladásgátló citokinek fokozott kialakulása növeli a krónikus atrophicus gyomorhurut kockázatát, ami a rákos gyomorbetegségekhez kapcsolódik. Az „A sziget” cella jelenléte a Helicobacter Pylori genomban szintén összefügg a gyomor epithel sejtek proliferációjának stimulálásával és ezeknek a sejteknek az apoptózisának csökkenésével. Emellett a Helicobacter pylori toxinokat képez, amelyek közvetlen DNS-károsodást okoznak. Ezt a károsodást súlyosbítja a nagy koncentrációjú reaktív oxigén és nitrogén. A gyomornedv hipoklórhidriai viszonyai között a legfontosabb antioxidáns, az aszkorbinsav tartalma jelentősen csökken, ezért a ROS és az AFA „várható élettartama” jelentősen nő. A Helicobacter Pylori gyomrában tartósan tartósan a lipofil antioxidánsok, a -karotin és a c-tokoferol tartalma, amely megakadályozza a potenciálisan veszélyes nitrozaminok felhalmozódását, jelentősen csökken a gyomornyálkahártya sejtjeiben. Ebben a szakaszban a gyomornyálkahártya epitheliális sejtjeiben a betegek 30-50% -a mutat a p53-gén különböző mutációit. Ezenkívül idővel a karcinogenezisben részt vevő más gének mutációi felhalmozódnak a gyomornyálkahártya epitheliális sejtjeiben. A gyomor-epithelium metaplazma intesztinális típusú, majd diszplázia fordul elő, és a gyomor adenokarcinóma kialakulásának kockázata többszörösen növekszik.
A helikobakteriózis patogenezise
Miután a kórokozó fertőző dózisa (104-105 sejt) behatol a gyomorba, a gyomor epithelium sejtjeibe tapad a maximális koncentrációval a sejtek közötti térben. Ez utóbbi valószínűleg a baktériumok kemotaxisának köszönhető a karbamid és a hemin kiválasztódási helyek számára, amelyeket a mikrobák létfontosságú tevékenységéhez használnak. Az ureazt baktériumok által hasított karbamid ammóniává és szén-dioxiddá alakul, amely védőréteget képez a mikrobák telepjei körül, védve őket a gyomor kedvezőtlen pH-jától. Ugyanakkor az ammónia az egyik tényező, amely károsítja a nyálkahártya-bikarbonát gátat és a gyomor nyálkahártyáját. A gyomor epitheliumot befolyásoló egyéb tényezők közé tartozik a citotoxin és a baktériumok által választott számos igen aktív enzim. A Helicobacter létfontosságú aktivitása kizárólag a gyomor típusú epitheliummal kapcsolatos. Ezért a Helicobacter miatt a duodenum (vagy a bél és a nyelőcső más részei) patológiája csak a gyomor-metaplazia jelenlétében lehetséges a nyombélben (vagy a gyomor-bél traktus más részében) [35].
A helicobacter gyomor típusú epitheliumhoz való tapadását követően a fertőző folyamat két változata fordulhat elő.
Az első a kórokozó elsődleges hatása, amelyben a betegség klinikai megnyilvánulása nincs, de lehetséges a nyálkahártya minimálisan kifejezett morfológiai változásainak kimutatása. Az eredmény egy aszimptomatikus folyamat, amit bakteriális kiválasztás kísér, és súlyos immunhiány esetén a krónikus gastritisz tünetei jelentkeznek [43].
A második az akut gastritis, amelyet klinikai tünetek és jellemző morfológia kísér. Megjegyezzük a gyomornyálkahártya infiltrálódását szegmentált nukleáris leukocitákkal és makrofágokkal, amelyek a helikobaktérium egy részét fagociták. Ennek következménye az immunválasz mediátorainak makrofágok által történő kiválasztása: tumor nekrózis faktor, interleukin-1, citokináz. A prosztaglandin szintetáz - prosztaglandin rendszerre gyakorolt hatása fokozza a gyulladásos választ [44].
Az akut események elhagyása után általában a gastritis krónikus formája alakul ki. Ebben az esetben a gyomor nyálkahártyája túlnyomórészt lymphocytákkal van infiltrálva. A legnagyobb morfológiai változások a gyomor antrumjában találhatók.
Így a helikobaktériumok a fő etiopatogenetikai tényezők a krónikus antrális gasztritisz (krónikus B típusú gyomorhurut) kialakulásában.
A mediogáziás fekély kialakulásának következtében eltérések mutatkoznak a gyomornedv agresszív képessége és a nyálkahártya bikarbonát gátja és a gyomor nyálkahártya önmagában károsodása között [44].
Közötti kapcsolat fertőzés Helicobacter és nyombélfekély lehet sematikusan a következőképpen: károsodásának nyálkahártya-hidrogén-karbonát-gáton, és a nyálkahártya az tényezők a gyomor, beleértve a fokozott savasság a pylorus gyomorban, ami a gyomor metaplázia a duodenumban, és szórja a H. pylori a gyomorból a patkóbélbe ( a gyomor-metaplazia területére), akkor az aktív duodenitis kialakul (az immunhiányos állapot és más t kedvező tényezők), végül egy nyombélfekély alakul ki (amelynek eredete a gyomornedv agresszív tulajdonságainak erősödése elsődlegesen patogén jellegű).
Feltételezhető továbbá, hogy a krónikus Helicobacter pylori gastritis nemcsak kockázati tényező a peptikus fekély kialakulásában, hanem a gyomorrákban is [39].
A Helicobacter pylori patogenezise
Az akut gastritissal ellentétben a krónikus gastritis tünetei általában kevésbé kifejezettek, de állandóabbak. Hányinger és kellemetlen érzés fordulhat elő a felső hasban, néha hányás kíséretében, de a véres hányás nem jellemző. A krónikus gyomorhurut leggyakoribb oka a H. pylori fertőzés. Mielőtt felismerték volna a H. pylori fő szerepét, a krónikus gyomorhurut oka az egyéb tartós ingerek, így a pszichológiai stressz, a koffein, az alkohol és a dohányzás volt.
Az autoimmun gastritis (az atrophic gastritis leggyakoribb oka) a krónikus gastritis összes megfigyelésének kevesebb mint 10% -a, és a leggyakoribb formája a krónikus gastritisnek a H. pylori fertőzés nélküli betegek körében. Kevésbé gyakori, hogy a krónikus gyomorhurut sugárterápia, krónikus epe-reflux, mechanikai trauma vagy szisztémás betegségek, például Crohn-betegség, amiloidózis, graft versus host betegség okoz.
A H. pylori felfedezése forradalmasította a krónikus gyomorhurut megértését. Ezeket a spirális vagy ívelt mikroorganizmusokat gyomor biopsziás mintákban detektáljuk szinte minden nyombélfekélyes betegben és a legtöbb emberben gyomorfekély vagy krónikus gastritisben. A híres kísérletében a Nobel-díjas Barry Marshall egy H. pylori-t tartalmazó oldatot és enyhe gastritumot váltott ki. Ez a nem elég helyes és biztonságos módszer a fertőző betegségek vizsgálatára, amely a H. pylori patogenitását mutatja.
A legtöbb esetben az akut H. pylori fertőzés nem jár észrevehető tünetekkel, és az orvosi ellátásra nincs szükség, de a krónikus gastritis végül a beteg orvoshoz fordul. A krónikus gyomorhurutban, főleg antrálban szenvedő személyek 90% -ában található a H. pylori. A H. pylori fontos szerepet játszik más gyomor- és nyombélbetegségek kialakulásában.
Például, a sósav szekréciójának növekedése, amely Helicobacter-vel összefüggő gastritisben jelentkezik, peptikus fekélyt okozhat. Emellett a H. pylori fertőzés növeli a gyomorrák kockázatát.
a) Epidemiológia. Az Egyesült Államokban a H. pylori fertőzés kockázatai közé tartozik a szegénység, a túlnépesedés, az etnikai hovatartozás (a néger fajok tagjai és a Mexikó őslakosai leszármazottai fokozott kockázatot jelentenek), az alacsony iskolázottság, a vidéki területeken élők és az Egyesült Államokon kívüli születés. Világszerte a H. pylori kolonizációs szintje 10 és 80% között változik. Azokban a területeken, ahol magas a H. pylori kolonizációja, a fertőzés már gyermekkorban jelentkezik, majd a fertőzés évtizedekig fennmarad.
A H. pylori átviteli módja nincs pontosan meghatározva, de mivel az emberek az egyetlen ismert fertőzési tartály, az orális-orális, a széklet-orális és a háztartás a legvalószínűbb módja a fertőzésnek. Hasonló mikroorganizmus, H. heilmannii, hasonló betegséget okoz, de tartályai macskák, kutyák, sertések és főemlősök. Morfológiailag, H. pylori és H. heilmannii alig különböztethetők meg, de a H. heilmannii fertőzés azonosítása fontos, mivel jelzi a háziállatok kezelésének szükségességét, hogy megakadályozzák a gazdaszervezet újbóli fertőzését.
b) Patogenezis. A H. pylori fertőzés a krónikus gastritis leggyakoribb oka. A betegség főként antrális gasztritisz formájában jelentkezik, a hipogasztrinémiás körülmények között a sósav hiperszekréciója. Ezek a betegek fokozottan veszélyeztetik a nyombélfekély kialakulását, és a szívcsoport nagyon ritkán vesz részt a folyamatban. Sok betegben a gastritis előrehalad, és magában foglalja a test és a gyomor alját (pangasztitisz).
A H. pylori egy speciális ökológiai niche-ben alkalmazkodott, amelyet a gyomor epithelium felületén lévő nyálka képvisel. Bár a H. pylori behatolhat a gyomor nyálkahártyájába, a szövettani vizsgálat nem mutat rá, ezért az ilyen invázió szerepe a betegség kialakulásában nem ismert.
A H. pylori virulenciáját 4 tényező biztosítja:
- flagellum, amely lehetővé teszi a baktériumoknak a vastag nyálkában való mozgását;
- az ureazt, amely az endogén karbamidból ammóniát képez, és ezáltal helyileg növeli a gyomorban a pH-t;
- a baktériumoknak a foveoláris sejtek felületéhez való tapadását fokozó ragasztók;
- citotoxikusan társított A-gén (CagA), amely részt vehet egy fekély vagy rák kialakulásában (ez a mechanizmus nem teljesen ismert).
A H. pylori gasztritisz okozta mechanizmusai nem teljesen definiáltak, de ismert, hogy a fertőzés a sósav szekréciójának növekedéséhez és a gyomorban és a nyombélben a normál védelmi mechanizmusok megszakításához vezet. A Helicobacter-gyel kapcsolatos gastritis tehát a gyomor és a nyombél nyálkahártya védelmének tényezői és az e védelmet károsító tényezők közötti egyensúlyhiány eredménye.
Idővel a krónikus Helicobacter-szel összefüggő antrális gasztritisz a pangasztritiszhez vezet, amelyhez multifokális nyálkahártya atrófia (multifokális atrophicus gastritis), csökkent sósav-szekréció, bél metaplazia és gyomor-adenokarcinóma kialakulásának fokozott kockázata áll. A folyamat alapját képező mechanizmusok ismeretlenek, de a gazdaszervezet és a baktérium közötti kölcsönhatások valószínűleg döntő szerepet játszanak.
Például a proinflammatorikus citokin IL-1b szintézisét kódoló gén polimorfizmusainak bizonyos típusai korrelálnak a H. pylori fertőzés utáni pangasztritis kialakulásával. A TNF gén polimorfizmusa és számos más, a gyulladásos válaszhoz kapcsolódó gén szintén befolyásolja a H. pylori fertőzés kimenetelét. A betegség súlyossága a H. pylori törzsek genetikai jellemzőinek köszönhető. Például a CagA gént (patogenitási marker) az összes H. pylori törzs 50% -ában, a gyomorrák kialakulásának nagy kockázatával rendelkező populációkban izolált mikroorganizmus törzsek 90% -ában detektáljuk.
c) Morfológia. A fertőzött betegek gyomornyálkahártyájának biopsziás mintáiban általában H. pylori-t észlelnek. A mikroorganizmusok koncentrálódnak a nyálkahártya felszínrétegében, amely lefedi az epiteliális sejteket és a méhnyakmirigyeket. A H. pylori eloszlása lehet egyenetlen, a hatalmas kolonizációs területek olyan területeken hathatnak, ahol egyetlen mikroorganizmus van jelen. Súlyos esetekben a baktériumok teljes mértékben lefedik a foveoláris és a méhnyaksejtek teljes luminális felületét, és még behatolhatnak a gyomornedvbe. A mikroorganizmusokat speciális festéssel jobban érzékelik.
A H. pylori tropizmusa van a gyomor epitéliumához, és általában nem a gyomornyálkahártya és a nyombélben található bél metaplazia területén található. A H. pylori azonban megtalálható a krónikusan károsodott nyombél nyálkahártya pylorikus metaplazia területén, vagy a gyomor típusú nyálkahártyán a Barrett-nyelőcső alatt.
A H. pylori-t általában a gyomor antrumjában észlelik. A kardiális részleget, annak ellenére, hogy egyértelműen kapcsolat van a gyarmatosítás és az antrum között, ritkán érinti. A H. pylori jelenléte nem jellemző a gyomor alján és testén előforduló savtermelő nyálkahártyákra, kivéve a masszív kolonizáció esetét. Ezért a Helicobacter-gyel kapcsolatos gastritis diagnosztizálásához előnyösebb az antrum biopsziája. Az endoszkópos vizsgálat során a H. pylori-val fertőzött antrum nyálkahártya általában hiperemikus, durva szemcsés vagy csomós megjelenésű.
A gyulladásos infiltrátumot általában a gyomornyálkahártya lamina propriájában lévő neutrofilek különböző száma jellemzi, beleértve azokat is, amelyek behatolnak az alsó membránba, és intraepitheliálissá válnak, és belépnek a gyomorüregek lumenjébe, ami abszurdokat képez. Emellett a lamina propria felületi régióiban nagyszámú plazma sejtet, gyakran klaszterek vagy rétegek formájában, valamint számos limfocitát és makrofágot határozunk meg. A Helicobacter-gyel kapcsolatos gasztritisz jellegzetessége az intraepiteliális neutrofilek és a szubepiteliális plazma sejtek.
Az aktív gyulladásos folyamat a gyomorráncok sűrűsödéséhez vezethet, ami egy korai infiltratív képződésnek tűnik. A hosszú ideig fennálló Helicobacter-gyel kapcsolatos gastritis a testre és a gyomor aljára terjedhet, és a nyálkahártya atrófiává válhat. A limfoid felhalmozódások gyakran jelen vannak, néha germinális centrumokat tartalmaznak, és lehetnek nyálkahártyákhoz kapcsolódó limfoid szövetek, amelyek átalakulhatnak MALT limfómába.
d) Klinikai tünetek. A szövettani vizsgálat mellett más, a mikroorganizmusokat kimutató diagnosztikai módszerek is léteznek: nem invazív szerológiai vizsgálat H. pylori antitestek kimutatására, székletvizsgálat; az ureáz légzővizsgálata a baktérium ureaz ammónia képződésének képessége alapján. A gyomornyálkahártya biopsziás anyagának vizsgálatában gyors ureaztesztet vagy bakteriális tenyésztést végzünk, és a bakteriális DNS-t PCR-rel extraháljuk.
A H. pylori fertőzés hatékony kezelése az antibiotikumok és gyógyszerek kombinált alkalmazása a protonpumpa inhibitorok csoportjából. A Helicobacter-vel összefüggő gastritisben szenvedő betegek rendszerint visszatérnek az ilyen terápia után, azonban a kórokozó hiányos felszámolása vagy újrafertőzése esetén előfordulhat a betegség visszatérése. A H. pylori fertőzés megelőzésére és kezelésére szolgáló vakcina kifejlesztése még mindig a vizsgálat kezdeti szakaszában van. Az alábbiakban a pszichés fekélyt, a krónikus Helicobacter pylori-tal kapcsolatos gastritum szövődményét írjuk le.
Helicobacter-tal kapcsolatos gastritis:
(A) A Helicobacter pylori spiráltekercsek jól láthatóak a Wortin-Starry módszer szerinti ezüst impregnálással.
A nyálkahártya rétegében nagyszámú mikroorganizmus határoz meg.
(B) Számos intraepiteliális neutrofil, valamint a gyomornyálkahártya lamina propria területén lévő neutrofilek.
(B) Nyirokcsomók csíravonalakkal,
valamint a gyomornyálkahártya lamina propria felületének számos szubepithelialis plazma sejtje a Helicobacter-hez kapcsolódó gastritum jellemző jelei. Károsodási mechanizmusok (az enyhe és fekélyesedésekig, amelyek bonyolíthatják az akut vagy krónikus gastritist) és a gyomornyálkahártya védelme.
A fekély alját a nekrotikus sejtek, a gyulladásos sejtek, a granulációs szövet és a rostos szövet rétegei képviselik.
A fibrózis, amelynek kialakulása egy bizonyos időt igényel, csak krónikus elváltozások esetén figyelhető meg.
NSAID-ok - nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek.
